近日，我校胡慶華教授團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊European Heart Journal在線(xiàn)發(fā)表了最新研究成果：Macrophage P2Y₆ receptor deletion attenuates atherosclerosis by limiting foam cell formation through phospholipase C_β/store-operated calcium entry/calreticulin/scavenger receptor A pathways。研究首次發(fā)現(xiàn)嘌呤受體P2Y₆R調(diào)控巨噬細(xì)胞泡沫化進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的作用和分子機(jī)制，篩選并確證維生素B1的輔酶形式焦磷酸硫胺素（TPP）具有優(yōu)異的P2Y₆R抑制活性，超生理劑量的TPP可有效改善小鼠動(dòng)脈粥樣硬化，為動(dòng)脈粥樣硬化的治療和預(yù)防提供了新策略。藥學(xué)院博士生李葉紅、博士后周夢(mèng)澤、蘇州大學(xué)藥學(xué)院李環(huán)球副教授為本論文的共同第一作者，我校胡慶華教授為本文的獨(dú)立通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。

本項(xiàng)研究揭示了動(dòng)脈粥樣硬化中的新病機(jī)。研究人員基于臨床樣本、動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)P2Y₆R在動(dòng)脈粥樣硬化病程中高表達(dá)，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的P2Y₆R主要定位于巨噬細(xì)胞中。進(jìn)一步構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性P2Y₆R敲除小鼠，12周高脂飲食喂養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組小鼠相比，巨噬細(xì)胞P2Y₆R敲除的小鼠中主動(dòng)脈斑塊明顯減少。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序、pull down實(shí)驗(yàn)、蛋白組學(xué)等實(shí)驗(yàn)方法揭示了P2Y₆R參與動(dòng)脈粥樣硬化的深層機(jī)制，P2Y₆R通過(guò)激活PLC_β/SOCE/CALR介導(dǎo)的鈣離子信號(hào)，引起清道夫受體SR-A表達(dá)的上調(diào)，從而加速脂質(zhì)攝取導(dǎo)致巨噬細(xì)胞泡沫化。

研究人員以P2Y₆R為靶點(diǎn)，從老藥新用數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選具有P2Y₆R抑制活性和巨噬細(xì)胞泡沫化抑制作用的藥物，發(fā)現(xiàn)維生素B1的輔酶TPP具有優(yōu)異的抑制活性（IC₅₀ = 3.426 nM）。細(xì)胞水平明確了TPP減少脂質(zhì)攝取，抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的作用。動(dòng)物水平研究明確了大劑量TPP可減少動(dòng)脈粥樣硬化小鼠主動(dòng)脈斑塊的產(chǎn)生。利用P2Y₆R敲除小鼠，證實(shí)TPP依賴(lài)P2Y₆R發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，為動(dòng)脈粥樣硬化患者的治療和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高危患者的預(yù)防提供了新策略（見(jiàn)下圖）。

以上工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（NSFC81872867）和江蘇省自然科學(xué)基金（BK20211223）的資助。

全文鏈接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad796

 P2Y₆R調(diào)控巨噬細(xì)胞泡沫化參與動(dòng)脈粥樣硬化的示意圖

（供稿單位：藥學(xué)院，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩(shī)翌）