近日，權(quán)威期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.6）在線(xiàn)發(fā)表了我校藥學(xué)院丁婭團(tuán)隊(duì)題為“Core-Shell Reactor Partitioning Enzyme and Prodrug by ZIF-8 for NADPH-Sensitive In Situ Prodrug Activation”最新科研成果。我校藥學(xué)院2020級(jí)博士研究生王博、2020級(jí)碩士研究生張圣為本論文的共同第一作者，丁婭教授為本文的通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文的唯一通訊單位。
酶-前藥療法在體內(nèi)前藥激活過(guò)程中表現(xiàn)出獨(dú)特的效率、選擇性和特異性方面的優(yōu)勢(shì)。然而，如何在體內(nèi)對(duì)酶和底物進(jìn)行精準(zhǔn)的時(shí)空調(diào)控、保持酶的活性，以及克服由于藥物遞送效率低而導(dǎo)致的原位前藥耗竭，仍然存在巨大挑戰(zhàn)。細(xì)胞色素P450是肝微粒體系統(tǒng)的主要組成部分，也是大多數(shù)前藥的特異性生物代謝酶。由于CYP450在肝臟中高表達(dá)，所以前藥物轉(zhuǎn)化通常發(fā)生在肝臟，形成的活性藥物需經(jīng)體循環(huán)到達(dá)癥狀部位，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝毒性和潛在的全身毒性。此外，CYP450易受環(huán)境因素影響，表現(xiàn)出個(gè)體差異，即便對(duì)于相同劑量的前藥，其催化效果也存在差異。因此，實(shí)現(xiàn)酶和前藥的時(shí)空調(diào)控，并維持酶在靶點(diǎn)的生物活性具有重要意義。
本文提出利用沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）構(gòu)建具有核—?dú)そY(jié)構(gòu)的酶反應(yīng)器。CYP450固定在ZIF-8內(nèi)核中；抗腫瘤藥物達(dá)卡巴嗪（DTIC）作為有機(jī)配體，通過(guò)配位作用沉積在外殼層。這種特殊的核—?dú)そY(jié)構(gòu)，將酶和其底物整合在同一體系中，確保其體內(nèi)分布的一致性。一方面對(duì)CYP450結(jié)構(gòu)起到保護(hù)作用，另一方面將DTIC的載藥量提升至約43.6%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該反應(yīng)器僅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）條件下發(fā)生前藥激活反應(yīng)，顯著提高了酶催化反應(yīng)的細(xì)胞選擇性。酶催化反應(yīng)將DTIC轉(zhuǎn)化為甲基陽(yáng)離子，誘導(dǎo)DNA甲基化和腫瘤細(xì)胞凋亡。借助透明質(zhì)酸的腫瘤靶向能力，該核—?dú)っ阜磻?yīng)器顯示出96.6%的腫瘤抑制率，未觀(guān)察到明顯毒副作用。該工作為體內(nèi)生物催化的有效性、選擇性和安全性提供了一種簡(jiǎn)單而通用的策略。
以上工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（NSFC31870946和NSFC32271453）和雙一流高校前瞻項(xiàng)目（CPU2022QZ12）的資助。
原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314025
核殼結(jié)構(gòu)酶-前藥反應(yīng)器的設(shè)計(jì)、構(gòu)建和作用機(jī)理示意圖
（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：黃欣）
