近日，共識(shí)一流期刊Cell Host & Microbe在線(xiàn)發(fā)表了我校藥學(xué)院郝海平/鄭嘯團(tuán)隊(duì)在“腦腸軸”代謝調(diào)控與抑郁癥干預(yù)方面的最新研究成果：A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior。藥學(xué)院碩士生成泠莎、吳浩千，博士生蔡曉瑩、張尤穎為本文的共同第一作者；我校藥學(xué)院郝海平教授、鄭嘯教授與東南大學(xué)袁勇貴教授、張學(xué)麗副主任藥師為共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為論文第一通訊單位。
抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及心理、遺傳、和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用。該研究工作聚焦于抑郁癥的遺傳-環(huán)境互作機(jī)制，從腸-腦代謝信號(hào)調(diào)控與傳遞角度揭示抑郁癥的系統(tǒng)病機(jī)與潛在干預(yù)策略。G蛋白偶聯(lián)受體35（Gpr35）是一種主要表達(dá)于腸道上皮細(xì)胞的孤兒受體，流行病學(xué)研究表明其基因突變與炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但鮮有報(bào)道關(guān)注其在腸腦對(duì)話(huà)中的作用。與早期自閉癥和智力障礙患者中Gpr35發(fā)生遺傳變異的報(bào)道一致，郝海平/鄭嘯研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑郁小鼠模型中一致出現(xiàn)腸道Gpr35表達(dá)的選擇性下調(diào)，進(jìn)一步通過(guò)全身性以及腸上皮細(xì)胞、迷走神經(jīng)特異性Gpr35敲除小鼠行為學(xué)評(píng)價(jià)確證腸上皮細(xì)胞Gpr35缺失可誘導(dǎo)抑郁樣行為。腦部生化指標(biāo)分析提示腸上皮細(xì)胞Gpr35缺陷明顯降低伏隔閡等腦區(qū)的神經(jīng)可塑性，表現(xiàn)為樹(shù)突棘密度下降和突觸傳遞相關(guān)基因的表達(dá)異常。
為了探索腸道Gpr35突變誘導(dǎo)腦與行為異常的遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)伏隔閡等關(guān)鍵腦區(qū)中微生物來(lái)源的色氨酸代謝物發(fā)生重構(gòu)，尤其是吲哚甲醛（IAld）的減少和吲哚-3-乳酸（ILA）的增多；基于前期建立的代謝組-微生物組時(shí)空關(guān)聯(lián)策略及單菌定植篩選，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Parabacteroides distasonis可誘導(dǎo)抑郁樣行為并誘導(dǎo)IAld與ILA比例的失衡。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)灌胃補(bǔ)充ILA可誘導(dǎo)抑郁樣行為，而補(bǔ)充IAld則明顯改善慢性應(yīng)激小鼠及腸上皮Gpr35缺陷小鼠的抑郁樣行為；比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明其差異作用機(jī)制富集于突觸傳遞與神經(jīng)可塑性相關(guān)因子，且與敲除小鼠腦區(qū)變化一致。最后，團(tuán)隊(duì)通過(guò)臨床合作研究證實(shí)在抑郁癥患者中血清IAld水平顯著降低，糞便中Parabacteroides distasonis豐度升高，且二者均與抑郁量表評(píng)分密切相關(guān)，為拓展抑郁癥的外周生物標(biāo)志物及潛在藥物干預(yù)途徑提供了科學(xué)依據(jù)。該研究首次報(bào)道腸上皮細(xì)胞Gpr35調(diào)控菌群色氨酸代謝平衡進(jìn)而參與抑郁行為發(fā)生的作用與機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充活性代謝產(chǎn)物吲哚-3-甲醛可有效改善精神應(yīng)激或基因突變小鼠的抑郁樣行為。
該研究工作受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目、國(guó)家高層次青年人才計(jì)劃、中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃等資助，得到多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及江蘇省藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等平臺(tái)的大力支持。
原文鏈接: https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00504-8
示意圖
（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩(shī)翌）
