后疫情時(shí)代，mRNA技術(shù)如何得到科學(xué)合理應(yīng)用，在傳染病預(yù)防、重大疾病治療等領(lǐng)域持續(xù)發(fā)揮藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值尤為重要。近日，疫苗學(xué)和傳染病學(xué)領(lǐng)域國(guó)際知名期刊Emerging Microbes & Infections、NPJ Vaccines分別在線(xiàn)發(fā)表我校楊勇/林昂團(tuán)隊(duì)在帶狀皰疹預(yù)防型mRNA疫苗、慢性乙肝治療型mRNA疫苗領(lǐng)域的研究成果。

帶狀皰疹在50歲及以上人群中高發(fā)且近年來(lái)呈發(fā)病低齡化趨勢(shì)。目前，GSK旗下帶皰疫苗Shingrix占領(lǐng)了全球帶皰疫苗市場(chǎng)，雖然保護(hù)力優(yōu)越，但存在價(jià)格昂貴、副作用大、供應(yīng)不足等問(wèn)題。我校楊勇/林昂團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)基于多年mRNA疫苗基礎(chǔ)和應(yīng)用研究經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)出一款覆蓋更多T細(xì)胞表位、編碼病毒gE全長(zhǎng)蛋白的mRNA疫苗，該疫苗在誘導(dǎo)天然免疫激活、病毒特異性T、B細(xì)胞應(yīng)答、抗體應(yīng)答和Fc功能、安全性等多方面均顯著優(yōu)于Shingrix。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步圍繞疫苗免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制展開(kāi)研究，鑒定出與mRNA疫苗特異性應(yīng)答相關(guān)的免疫標(biāo)志物，提示特殊吞噬細(xì)胞群體在疫苗接種后的一過(guò)性升高可能影響mRNA疫苗的免疫效力，為后續(xù)mRNA疫苗遞送載體開(kāi)發(fā)提供參考。

當(dāng)前，全球范圍存在近2.4億慢性乙肝患者，臨床上以干擾素和核苷類(lèi)似物為基礎(chǔ)的治療手段無(wú)法誘導(dǎo)持續(xù)的病毒學(xué)抑制。臨床上，慢性乙肝患者血清HBsAg的長(zhǎng)期存在是慢肝向肝硬化和肝癌發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。近年來(lái)備受矚目的GalNAc-siRNA藥物雖能靶向病毒本身，卻很難逆轉(zhuǎn)慢性HBV感染導(dǎo)致的免疫功能損傷?；诖?，團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次探索mRNA技術(shù)在慢肝治療中的應(yīng)用潛力。結(jié)果顯示：HBV治療型mRNA疫苗三針接種后， HBV小鼠血清HBsAg徹底清除并在208天觀(guān)察期內(nèi)無(wú)反彈。此外，該疫苗在HBV小鼠中誘導(dǎo)高水平的病毒中和抗體，成功實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)化。而在與臨床一線(xiàn)治療藥物恩替卡韋的比較中，三針mRNA疫苗治療即可達(dá)到恩替卡韋連續(xù)15天給藥的病毒DNA清除效果，但恩替卡韋無(wú)法有效清除血清HBsAg且未誘導(dǎo)抗病毒抗體的產(chǎn)生。該研究為慢性乙肝治療型疫苗開(kāi)發(fā)提供了新思路，團(tuán)隊(duì)正在推進(jìn)該款治療型疫苗的后續(xù)轉(zhuǎn)化工作。

上述工作獲得中國(guó)藥科大學(xué)興藥青創(chuàng)啟動(dòng)基金、中央高校原創(chuàng)探索項(xiàng)目基金、江蘇省自然科學(xué)青年基金等資助，并獲得來(lái)自山東大學(xué)、瑞典Karolinska Institute、江南大學(xué)、大連醫(yī)科大學(xué)等多所院校的合作支持。

圖1. 恒河猴中，帶皰mRNA疫苗（ZOSAL）誘導(dǎo)顯著強(qiáng)于Shingrix的病毒特異T細(xì)胞應(yīng)答（左圖）；多變量相關(guān)性和聚類(lèi)分析鑒定疫苗特異性應(yīng)答相關(guān)標(biāo)志物（右圖）

圖2. HBV mRNA疫苗三針給藥徹底清除HBV小鼠血清HBsAg（左圖）；免疫后208天，小鼠血清anti-HBs抗體維持高水平（右圖）。

論文鏈接：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2309985

https://www.nature.com/articles/s41541-024-00813-3

（供稿單位：新藥安全評(píng)價(jià)研究中心，撰寫(xiě)人：趙維俊，審核人：黃欣）